Многие из нас, приходя в клинику, сдавали кровь на различные виды анализа, в том числе биохимический. Изучая результаты «биохимии», поражаешься количеству веществ, содержание или активность которых тщательно изучается врачом. Все эти показатели полезны при постановке диагноза, но в этой заметке кратко раскроется важность только одного из наиболее интересных – ЛДГ, или лактатдегидрогеназы. 

Биологическая роль

ЛДГ — особенная молекула

Вещество с таким загадочным названием – белок, а точнее – фермент. Таким образом, это молекулярная машина, биологический катализатор, ускоряющий протекание определенной химической реакции в организме. В случае лактатдегидрогеназы реакцией является окисление молекулы молочной кислоты (точнее, её иона – лактата) в молекулу пировиноградной кислоты (пируват-ион). Отобранные у молочной кислоты атомы водорода забирает радикал под названием  NAD (никотинамидадениндинуклеотид, знак «+» означает, что NAD находится в окисленной форме). Он после этого преобразуется в переносчик водорода – NAD・H (H после точки – химическое обозначение атома водорода). Важно сказать, что реакция способна идти в обратную сторону, то есть и пируват может превратиться в лактат[4,5]

Реакция ЛДГ. ЛДГ - биомашина и незаменимый помощник врача.
Рис 1. Краткая схема реакции, катализируемой ЛДГ. Как видно, она может идти как в одну, так и в другую сторону.

Куда ни глянь — везде её найдёшь!

В чем же важность банального фермента, ускоряющего одну из множества реакций внутри нашего организма? ЛДГ находится почти во всех живых клетках человека – она найдена в мышцах, кровяных клетках, почках, легких, селезенке и прочих органах[2,4]. Данный фермент – участник энергетического обмена, в ходе которого получается энергия для жизнедеятельности в виде молекул АТФ. При этом внутри клетки сначала происходит расщепление глюкозы без участия кислорода (гликолиз) до пирувата. На этом этапе образуется немного энергии. Далее молекулы пирувата должны идти в энергетические станции клетки – митохондрии – на доокисление с участием кислорода и выделением большого количества энергии[5].

Однако если в клетку поступает мало кислорода, невозможно использовать митохондрии. Тогда энергия получается независимым от кислорода гликолизом. Но в таком случае с течением времени в клетке накапливается много кислоты (пирувата). Это может навредить обмену веществ. И тут на спасение цитоплазмы от закисления приходит ЛДГ! Она утилизирует пируват в другую кислоту – молочную, которая удаляется из клетки. Такого рода явление происходит в скелетных мышцах при интенсивной работе, когда кислород не успевает поставляться в необходимых количествах. Интересно, что далее молочная кислота уносится кровотоком к печени, где происходит ее превращение в глюкозу! И в этих реакциях тоже участвует ЛДГ, только теперь она окисляет лактат обратно в пируват! Глюкоза вновь попадает в мышцы, и круг энергетических преобразований замыкается[4].

Цикл Кори. Реакции с ЛДГ.
Рис 2. Схема взаимопревращений веществ в цикле взаимодействия мышцы (muscle) и печени (liver). Как видно, в мышце глюкоза разрушается, а в печени вновь собирается в цепи реакций глюконеогенеза (gluconeogenesis). Желтым обозначен АТФ (ATP), выделяющийся или поглощающийся в процессе.

Есть разные формы ЛДГ

Пример работы двух органов – мышцы и печени – дает понимание, что ЛДГ в них работает по-разному. Действительно, в организме есть различающиеся структурно и функционально формы фермента. ЛДГ состоит из 4 белковых цепочек – субъединиц, для которых существуют две разновидности. Это M-субъединица (от англ. «muscle» – «мышца») и H-субъединица (от англ. «heart» – «сердце»). В зависимости от комбинации M- и H-субъединиц между собой выделяют 5 форм ЛДГ[3]:

  • ЛДГ-1 (HHHH). Содержится преимущественно в миокарде и нервной ткани. 
  • ЛДГ-2 (HHHM). Вместе с ЛДГ-1 встречается в форменных элементах крови (эритроцитах и тромбоцитах), а также в почках.
  • ЛДГ-3 (HHMM). Отмечен преимущественно в легких, селезенке, щитовидной и поджелудочной железах, лимфоцитах.
  • ЛДГ-4 (HMMM). Находится во всех тканях с ЛДГ-3, а также в плаценте и мужских половых клетках, где есть и ЛДГ-5.
  • ЛДГ-5 (MMMM). Этой формы ЛДГ много в скелетных мышцах и печени.
3D-структура ЛДГ.
Рис. 3. Трехмерная структура ЛДГ, состоящего из 4 субъединиц разного цвета.

Применение в медицине

Диагностика широкого спектра заболеваний

В медицине умело используют знание местонахождения того или иного фермента для облегчения диагностики ряда заболеваний, сопровождающихся повреждением тканей и разрушением клеток. При наличии таких явлений в крови не только повышается общий уровень ЛДГ, но и меняется соотношение концентраций отдельных ее форм. Например, в норме в крови ЛДГ-2 больше, чем ЛДГ-1, но при перенесенном инфаркте миокарда наблюдается противоположная картина. Уровень ЛДГ-1 поднимается в первые два дня после инфаркта и остается высоким около 10 дней. Это позволяет врачу заподозрить состоявшийся инфаркт, даже если пациент пришел через несколько дней после «боли в груди». Схожим образом ЛДГ помогает диагностировать различные виды анемии, менингит и энцефалит, поражения почек и печени, панкреатит и даже переломы костей![1,4] Не менее важно изучение активности фермента при подозрении на онкологические заболевания и их лечении, о чем будет рассказано далее.

Лечение опухолей

Во многих типах опухолей человека потребление глюкозы и гликолиз происходят в несколько раз быстрее, чем в норме. Обуславливается это первоначально неразвитой сетью капилляров вокруг опухоли и недостатком кислорода, который требуется растущему новообразованию для получения энергии. Поэтому анаэробный гликолиз в клетках опухоли идет интенсивнее, компенсируя недостаток АТФ. В этом процессе играет роль и ЛДГ, активность которой растет для своевременной утилизации пирувата. Работа фермента помогает экспансии опухоли – накопление молочной кислоты во внеклеточном пространстве вызывает гибель здоровых клеток. Также это разрушает матрикс (материал, в который погружены клетки). Последнее стимулирует рост капиллярной сети и образование метастазов.

Конечно, гликолиз в опухолевых клетках идет и при наличии кислорода. Большая, чем у здоровых клеток, зависимость от бескислородного способа получения АТФ позволяет атаковать опухолевые клетки веществами, блокирующими или замедляющими работу ЛДГ. Нарушение протекания гликолиза приводит к снижению выработки энергии и окислительному стрессу клеток. Это повышает вероятность их гибели. Таким образом, возможность блокирования работы ЛДГ открывает новые пути в лечении онкологических заболеваний[2, 5].

Отличия катаболизма раковой клетки от нормальной.
Рис. 4. Сравнение процессов в нормальной клетке (normal cell) и раковой (cancer cell). Как видно, в норме поступающая глюкоза в ходе гликолиза разрушается до пирувата, далее следует этап окисления кислородом до CO2 в митохондриях (mitochondria). ЛДГ (LDH) при этом малоактивен. В опухолевой же клетке после гликолиза вследствие повышенной активности ЛДГ образуется лактат, кислородный этап угнетается (но есть опухоли, получающие энергию преимущественно из митохондрий).

Биохимия человеческих клеток непроста, и сегодня Вы кратко ознакомились лишь с одним участником бесчисленного множества процессов нашего организма, а также его важной ролью в медицине.

Источники:

  1. Катарская Е. О., Лапаник П. Д. РОЛЬ ФЕРМЕНТОВ АСТ И ЛДГ В ОРГАНИЗМЕ ЧЕЛОВЕКА И ИХ ЗНАЧЕНИЕ ДЛЯ ДИАГНОСТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЙ СЕРДЦА // СОВРЕМЕННАЯ НАУКА И МОЛОДЫЕ УЧЁНЫЕ 3. – 2022. – С. 16.
  2. Jurisic V., Radenkovic S., Konjevic G. The actual role of LDH as tumor marker, biochemical and clinical aspects // Advances in cancer biomarkers: from biochemistry to clinic for a critical revision. – 2015. – С. 115-124.
  3. Лактатдегидрогеназа (ЛДГ) общая. – Хеликс. – https://helix.ru/kb/item/06-025
  4. Lactate dehydrogenase. – Wikipedia. – https://en.wikipedia.org/wiki/Lactate_dehydrogenase
  5. Нельсон Д., Кокс М. Основы биохимии Ленинджера :  Биоэнергетика и метаболизм.  –  В 3-х т. Т. 2. – Москва.: Бином, 2014.

Источники рисунков:

  1. https://studfile.net/preview/6036948/page:3/
  2. https://en.wikipedia.org/wiki/File:Cori_Cycle.SVG
  3. Банк данных PDВ.
  4. https://commons.wikimedia.org/wiki/File:LDH_activity-_normal_vs_canceous_cells.png
Подписаться на рассылку

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *